En plena guerra fría, Indiana Jones y su amigo Mac acaban de escapar de las garras de unos agentes soviéticos en un remoto aeropuerto. El decano de la Universidad le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt, un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él le facilitará un descubrimiento espectacular: la Calavera de Cristal de Akator. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko, tienen el mismo objetivo.