Leonard es un investigador de seguros cuya memoria está irreversiblemente dañada a causa de un golpe en la cabeza al intentar evitar el asesinato de su mujer —el último hecho que recuerda su memoria de largo plazo—. A causa del golpe no consigue retener en la memoria las cosas que ahora le suceden más allá de unos cuantos minutos, por lo que ayudado de una cámara instantánea y escritos tatuados en su cuerpo, intentará resolver y vengar el asesinato de su esposa.