Un eminente Psiquiatra de Boston, Frasiser Crane, vuelve a su ciudad natal Seattle, dejando atrás su antigua vida, tras un divorcio y a sus amigos del Bar Cheers. En Seattle trabaja como Psiquiatra de éxito en una cadena de radio, junto a su compañera Roz Doyle, y comparte piso con su padre Martibn Crane, un policía retirado y su perro Eddie. Como mejor amigo tiene a su estirado, hilarante e hipocondríaco hermano Niles Crane, con el que vivirá situaciones muy cómicas. Completan el reparto Daphne Moon como cuidadora y fisioterapeuta de Martin y la la auxiliar de enfermería que ayuda a Martin, y la ausente esposa de Niles siempre presente en los dialogos pero que nunca aparece en al serie.