Diez años han pasado desde los hechos de Bioshock. La ciudad submarina de Rapture se ha deteriorado aún más, el agua se filtra por todas partes y hay secciones totalmente anegadas. Pese a todo, la ciudad no está deshabitada. Tras la muerte del doctor Ryan, su adversaria la psicóloga Sophia Lamb tomó el control, predicando su propio credo y convirtiendo a los splicers que en sus fuerza de trabajo. En medio se encuentra Delta, el primero de los Big Daddies, en busca de su Little Sister, condenado a encontrarla o a morir intentándolo.