Asume el papel de Booker DeWitt, un ex agente de Pinkerton enviado a la ciudad flotante de Columbia para rescatar a Elizabeth, una joven que lleva prisionera allí desde su infancia. Establece una relación con Elizabeth, que te permitirá aumentar tus habilidades con las de ella para que ambos podáis escapar de una ciudad que se desprende del cielo, literalmente. Aprender a enfrentarte a tus enemigos en trepidantes combates aéreos tanto en interiores como entre las nubes, y aprovecha el poder de un montón de nuevas armas y habilidades.