Dos años después de que el Comandante Shepard ahuyentara a unos Segadores decididos a destruir la vida orgánica, un misterioso enemigo ha surgido. En los límites del espacio conocido, algo está abduciendo en silencio las colonias de humanos. Así que Shepard deberá trabajar mano a mano con Cerberus, una implacable organización dedicada a la supervivencia humana a toda costa, para parar la más terrorífica a amenaza que la humanidad ha afrontado jamás.