La odisea personal de Schmidt comienza cuando su esposa muere inesperadamente. Días después, revisando sus objetos personales, descubre unas cartas que demuestran que hace veinticinco años tuvo una aventura con su mejor amigo. Destrozado, Schmidt decide adelantar su viaje a Denver, donde se casa su hija. Comienza entonces una odisea llena de encuentros, sorpresas, situaciones cómicas y también agridulces. Al igual que su vida, es un viaje lleno de frustraciones, rechazos, humillaciones y fracasos. Schmidt se da cuenta de que nunca ha hecho nada destacado en la vida, ni tampoco ha hecho nada por mejorar la vida de los demás...