Guybrush Threepwood, podía haber vivido feliz el resto de su vida junto a Elaine, ex-gobernadora de Mêlée Island. Pero es espíritu indomable de un pirata lo empujaba a nuevas aventuras y Guybrush partió en busca de una nueva aventura, la búsqueda del legendario tesoro Big Whoop. Aunque el fantasma pirata LeChuck ya no está en éste mundo, sus secuaces intentan hacerlo retornar desde el más allá una vez más. ¿Será capaz Guybrush de derrotar a su enemigo una vez más?