Veinte años después de que una pandemia acabara con la civilización, las ciudades han sido reclamadas por la naturaleza, los humanos infectados vagan sin control y los supervivientes se matan por los escasos recursos, como la comida y las armas. Joel, un violento superviviente, es contratado para sacar a hurtadillas a una chica de catorce años, Ellie, de una zona militar en cuarentena, pero lo que comienza siendo una simple tarea, pronto se transforma en un brutal viaje por los EE.UU.